从中国清朝末年开始，中日之间围绕琉球问题、日本首次入侵台湾等问题发生争议时，都有美国从中介入。
美国前驻厦门领事李仙得曾直接参与日本首次侵犯台湾，染指琉球。
1871年，日本明治政府把琉球国划为由日本外务省管辖的“琉球藩”，要求琉球断绝对清的朝贡关系。翌年，封琉球国王尚泰为藩王。
正值此时，1871年琉球的八重山岛民69人漂至台湾，其中54人被高山族牡丹社居民所杀。当时清政府把高山族分为较开化的“熟番”和居于深山、缺乏教化的“生番”。清政府官员向日方解释，“杀人者皆属生番，故且置之化外，未便穷治”。不料这一说法却被日方抓住并夸大解释，把整个台湾都说成“化外之地”。大久保利通和大隈重信两参议员联名提出《处理台湾蕃地要略》，主张“台湾土蕃部落乃清政府政权所不及之地”，“应视为无主地”，“为我番属琉球人民遭杀害进行报复，乃日本帝国政府之义务。”
美国当时采取怂恿和帮助日本侵占台湾的政策。美国驻日公使德隆称，台湾等同于“无主地”，并向日方举荐美前驻厦门领事李仙得给日本当顾问。李仙得原本是出生于法国的贵族，后因与美国籍女子结婚而赴美定居。在南北战争中，李仙得加入北方军队，被提升为陆军少将。
1866年，李仙得被任命为美国驻厦门领事，兼任台湾领事。1867～1872年间，李仙得经常随美国兵舰赴台，成为一个“台湾通”。1872年他受雇于日本外务省后反复强调，台湾和澎湖列岛是东亚战略要地，日本应予占领，动武前要先就八重山岛民遇害问题谈判，以证实清政府对台缺乏行使主权的能力。1874年4月，日军中将西乡从道率远征军出兵犯台，李仙得做随军向导，美国军舰“蒙那肯”号前往声援日军。
李仙得为日本政府提出的“攻台计划书”称：台湾平定后，支那政府必定否认我方对台湾的占领，所以，除了第一批的八千名士兵之外，还要送四千士兵到澎湖岛。此兵可进至厦门，占领此地，对清政府进行威逼，我预计可达成和平，并谋取到战费。
清政府对此提出抗议，指出台湾属中国版图，要求日方撤兵。日军受到台湾高山族抵抗，又因流行的疟疾，伤亡惨重，只好与清政府谈判。清政府委曲求全，舍琉保台。1874年10月，中日签署了《中日北京专约》。1875年7月，日本政府命令琉球番王停止对清朝贡。1879年1月，日本勒令琉球藩王尚泰一周内宣誓遵奉日本国法。同年4月，日本将琉球改名为“冲绳”。
1879年，清廷请求美国前总统格兰特从中调停。格兰特曾作为将军在美国南北战争中立过战功，后来曾两次当选美国总统。1877年，格兰特总统卸任后开始周游世界，1879年6月到达日本长崎，作为国宾在日本逗留了两个月。明治天皇也屡次会见格兰特，征询治国理政经验。
格兰特在中国见李鸿章时曾表示，“琉球自为一国，日本乃欲吞灭以自广”，但赴日后则被日方以《中日北京专约》为由搪塞，只好力劝中日互让，以免失和。美国还非正式地提出试探性“琉球三分案”，即琉球南部归中国，中部归琉球，北部归日本。
由于日本当时尚未做好对华开战准备，1880年只好暂且接受了格兰特的调停，但不接受“琉球三分案”，而是派人来华提出日本的分岛改约方案，即把宫古、八重山群岛让给中国，琉球其余部分归日本，但条件是修改1871年《中日修好条规》，即对西欧列强所有在华特权，日本都要“一体均沾”。
当时，清廷腹背受敌，面临俄、英在新疆陆地，法、日在东南沿海的两面夹击。在此情况下，清政府原拟同意日方的分岛改约方案，但内部意见呈尖锐对立之势。掌管此案的李鸿章奏称，“惟有用延宕之一法最为相宜”。但这显然只是清廷的一相情愿。
清政府一直避不签约，围绕琉球问题的中日谈判破裂。日本外务卿井上馨提出两个方案：一是用武力强制清签约；二是权当清已放弃对琉球争议，宣布“我国对琉球全岛有不容争辩之权利”。
日本政府担心过早引发对华全面战争对日不利，决定暂先采用第二套方案，同时展开对华战争准备。结果，1894年甲午一战，清政府战败而被迫于1895年4月签署丧权辱国的《马关条约》，痛失台湾50年，钓鱼岛也被包括在内。
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